El cannabis y las enfermedades neurológicas 

Enfermedad de Parkinson (EP)

Es una enfermedad neurodegenerativa progresiva crónica determinada por la muerte progresiva de las neuronas de la sustancia nigra pars compacta. Se presenta alrededor de los 40 años y clínicamente se car- acteriza por la lentitud del movimiento con dificultad para comenzarlo, alteraciones en la postura, rigidez, dificultades del habla (habla escandida) y temblor de reposo, que a veces se acompaña de depresión y que en la evolución a largo plazo puede aparecer cierto grado de deterioro cognitivo.

Según algunos investigadores los cannabinoides que podrían ser los más indicados en esta enfermedad son el CBD y el ∆9-THCV por sus efectos antiin- flamatorio y antioxidante. Sin embargo el ∆9-THC parecería estar contraindicado pues puede agravar la dificultad de movimiento. 

A nivel clínico, en un reciente estudio de caso se observó una mejoría rápida en 4 pacientes con alteración del sueño (REM-sleep behavior disorder) que acompaña a esta enfermedad. En otro estudio abierto con pacientes portadores de psicosis asociada a la enfermedad, los autores comunican que la medición por escalas específicas para estos síntomas mostró una mejoría significativa, al tiempo que no se observaron efectos adversos, ni el empeoramiento del trastorno motor; tampoco descendieron los índices de la escala de evaluación de la enfermedad, por lo que sugieren que podría ser un tratamiento seguro y bien tolerado para este síntoma.

En República Checa, se envió una encuesta anónima a pacientes del Prague Movement Disorder Centre la que mostró que el 25% de los 339 pacientes que la respondieron había usado cannabis y de ellos el 45.9% informaron alguna forma de beneficio. 

El tratamiento de EP con levo-dopa no está carente de efectos adversos. Típicamente produce un trastorno denominado disquinesia. Un grupo de investigadores realizaron un estudio piloto aleatorizado, controlado con placebo crossover con 7 pacientes. Los que recibieron el principio activo (nabilona) tuvieron una mejoría significativa de la disquinesia inducida por levo-dopa. 

A pesar de la falta de ensayos clínicos, investigadores como K. Müller-Vahl, en función de la evidencia ex- istente destacan el valor terapéutico de los cannabinoides y sugieren su utilidad en el tratamiento de esta enfermedad y otras que cursan con alteraciones del movimiento. Estimamos que también en esta enfermedad se deberá avanzar en la investigación pues aún se cuenta con pocos estudios.

 

El Cannabis y Los Procesos Neurodegenerativos
Esclerosis Múltiple (EM) 

La EM es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso que lleva a la atrofia cerebral con pérdida de axones, particularmente en la médula espinal. La mielina es una capa lipoproteica a modo de vaina que recubre los axones de las neuronas permitiendo una adecuada trasmisión de los impulsos nerviosos. Es la mayor causa neurológica de discapacidad no generada por un trauma, afectando predominantemente a jóvenes y adultos caucásicos y más a mujeres que hombres (3:1). 

Los síntomas dependen de los nervios afectados por la desmielinización, siendo los más frecuentes: incon- tinencia, temblores, dolor, espasmos, fatiga y espasticidad (contractura permanente de los músculos que produce rigidez y dificultad en el movimiento). Los síntomas progresivos parecen deberse más a la pérdida de los axones (los nervios) que a la propia desmielinización.

 

En estos pacientes suele verse una acumulación de glutamato, que en exceso es neurotóxico. Todos los síntomas se deben a la pérdida del control homeostático (control del equilibrio) de la neurotransmisión y serían el resultado de un exceso de estimulación de los circuitos nerviosos de excitación, o de la pérdida de los de acción inhibitoria. Por ejemplo, la falta de inhibición de las neuronas motoras causa la espasticidad. 

Los tratamientos dependen de la forma clínica pero básicamente son inmunomoduladores, neuroprotectores y sintomáticos (no tratan la enfermedad sino los síntomas). La espasticidad es quizás el síntoma más incapacitante de la enfermedad y que más afecta la calidad de vida. Los estudios experimentales han de- mostrado los efectos positivos de los cannabinoides sobre el temblor y la espasticidad por agonismo sobre CB1. 

En cuanto a la evidencia clínica, algunos autores refieren que sus pacientes han conseguido el alivio de los síntomas usando cannabis. Varios estudios clínicos muestran la mejoría de la incontinencia urinaria y la espasticidad, mientras otros lo hacen no de inicio sino al cabo de un año. Ensayos clínicos que utilizan nuevas escalas muestran tener efectos positivos, tanto usando THC como extractos de cannabis, siendo la incontinencia, el sueño, la espasticidad y el dolor los síntomas que mejor responden. La vía de administración también parece incidir en los resultados, habiendo demostrado más eficacia las que saltean el primer paso por el hígado: spray sublingual, supositorios y productos inhalados. También resulta más eficaz y con menos efectos adversos el cannabis medicinal comparado con la marihuana de la calle. 

Los estudios más recientes no dejan dudas de la eficacia de los extractos de cannabis en la EM habiéndose encontrado que el alivio es dos veces superior al del placebo con una dosis diaria máxima de 25 mg de TH. El dolor también demostró un alivio significativo. 

Con respecto al efecto neuroprotector del cannabis por la regulación de los niveles de glutamato, compuesto que se verifica aumentado en los procesos neurodegenerativos y neuroinflamatorios, si bien en los estudios en animales se ha demostrado este efecto, sugiriendo que el agregado de cannabinoides al tratamiento de los procesos neurodegenerativos podría mejorar la evolución, los estudios clínicos aún no han logrado demostrar una mejoría significativa. El valor de estos resultados en los estudios clínicos ha sido relativizado pues fueron realizados con pacientes en estadios muy avanzados de la enfermedad, por lo que autores ya referidos en párrafos anteriores (ver las citas) han recomendado que se realicen con pacientes en estadios más tempranos y con protocolos más adecuados. 

En ésta como en otras enfermedades del SN que involucran procesos inflamatorios y de daño neuronal por excesiva acción de los neurotransmisores, el CBD ha demostrado resultados positivos como neuroprotector en modelos animales tanto en su forma pura como en extractos ricos en CBD o asociados a THC. Se ha estimado que la admin- istración prolongada de agonistas de receptores cannabinoides podría ser un recurso terapéutico para mejorar los síntomas motores y estimular procesos neuroprotectores.

 

 

 

 

El cannabis y las enfermedades neurológica.

En términos generales, podemos decir que varios autores acuerdan sobre los efectos beneficiosos de los cannabinoides en el sistema nervioso, particularmente el sistema nervioso central y enfermedades neurodegenrativa. Este potencial se atribuye a su capacidad de actuar en diferentes células del SNC (neuronas, astrocitos, microglia, oligodendrocitos, células perivasculares) por lo que pueden controlar sus funciones tanto en procesos degenerativos, como protectores o de reparación. Es interesante que en algunas condiciones del SNC se registra un aumento de la regulación de los receptores CB2 siendo que en condiciones de salud éstos son escasos (lo que no es de extrañar sabiendo que estos receptores aumenta su actividad en procesos inflamatorios, infecciosos, injuria oxidativa, procesos traumáticos y toxicidad celular). Esa actividad es particularmente intensa en células microgliales de los sitios de lesión.

Una ventaja de los fitocannabinoides sería que tenien- do propiedades similares a los distintos agentes ter- apéuticos utilizados al presente, éstas pueden encon- trarse en una sola molécula o en una mezcla de varias de ellas en un preparado único. Esto resulta en un beneficio adicional frente a la cantidad de medica- mentos que los pacientes deben tomar para el control sintomático de su enfermedad.

En Blogs siguientes hablaremos de las evidencias disponibles de la acción de los cannabinoides en distintas enfermedades del SN. In- cluiremos los procesos neurodegenerativos, el daño agudo y la epilepsia

¿Qué le hace el cannabis a nuestro cuerpo?

El THC actúa principalmente uniéndose parcialmente a los receptores CB1 y CB2; mientras que el CBD no se une a dichos receptores sino que utiliza otras vías de acción en buena parte aún desconocidas. Un posible mecanismo de acción sería el actuar inhibiendo el metabolismo de la degradación de los endocannabinoides, de tal modo que les permitiera mantenerse más tiempo en el organismo ejerciendo así sus efectos terapéuticos El CBD también parece tener acción antagonista de los CB1 y agonista inverso de los CB2. Su agonismo inverso sobre los CB2 explicaría su efecto antiinflamatorio por inhibición de la migración celular. 

Los efectos psicológicos del cannabis generalmente son bifásicos, con un período inicial de estimulación (euforia, bienestar, aumento de la percepción, ansiedad), seguido de un período de sedación (relajación, somnolencia, ensoñación). Se produce agudización de las percepciones visuales, auditivas y táctiles, así como distorsión de la percepción del espacio y el tiempo, se altera la memoria reciente y existe dificultad en la concentración, se disminuye la atención y la coordinación motora. Tras el consumo agudo, el THC aumenta ligeramente la presión arterial y la frecuencia cardiaca y puede producir bajada de tensión (hipotensión ortostática), aunque con el consumo continuado se desarrolla tolerancia a estos efectos, es decir, son más leves; estos efectos cardiovasculares no se han asociado a problemas médicos coronarios, al menos en personas sanas, pero en personas ancianas con problemas cardiovasculares estos efectos contraindican su consumo. El CBD, por su parte, tiene efectos antihipertensivos.

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Por último, con relación a la posible toxicidad a largo plazo del uso médico del cannabis, en los estudios realizados hasta la fecha el tratamiento con cannabinoides tanto en forma de THC puro como en extractos comercializados como medicamentos (Sativex) no se han encontrado alteraciones psicológicas, psicopa- tológicas o neuropsicológicas en los pacientes al terminar los tratamientos. Tampoco se han encontrado evidencias de tolerancia ni de síndrome de abstinencia. En una revisión sistemática del perfil de seguridad del cannabis medicinal se revisaron 31 estudios realizados en los últimos 40 años que valoraban su seguridad concluyendo que la mayoría de los eventos adversos (96,6%) no son graves y no hubo diferencias significativas entre la incidencia de eventos adversos graves entre los grupos de cannabis medicinal y los de control. En conclusión, el uso terapéutico de marihuana herbal y de cannabinoides parece razonablemente seguro cuando se produce bajo supervisión médica.

El Cannabis y la enfermedad de Alzheimer (EA)

La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad degenerativa que afecta a un número significativo de la población mundial y que ha ido creciendo su prevalencia e incidencia. En el año 2013 La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha presentado un informe sobre la demencia  en el que la presenta como una prioridad de salud pública por ser “una enfermedad costosa a nivel social, económico y de salud” y estima que en 2010 35.6 millones de personas vivían con demencia en el mundo. Pronostica que esa cifra si irá duplicando cada 20 años. El Alzheimer es la forma más frecuente de demencia representando entre el 60 y 70% de los casos.

Se trata de una enfermedad progresiva, altamente incapacitante cuyos elementos clínicos más característicos son el deterioro progresivo de la cognición, la memoria y la habilidad para llevar a cabo las tareas cotidianas, mismos que se acompañan de una afectación del control de las emociones y del comportamiento social. En las etapas tardías se presenta con dificultad para el reconocimiento de personas y lugares, desorientación, cuadros de agitación y comportamiento agresivo y necesidad permanente de cuidados externos. 

Los elementos patológicos característicos son depósitos de placas de amiloide formadas por una β-proteína, ovillos de neurofibrillas y la degeneración selectiva de sinapsis con pérdida neuronal fundamentalmente en áreas corticales y subcorticales del cerebro. 

No hay al presente tratamientos eficaces, por lo que la acción clínica se limita a tratar los síntomas y a recomendar medidas sociofamiliares y cuidados personalizados. Los cannabinoides están siendo estudiados para esta enfermedad por las propiedades que ya se enunciaran, a lo que se agregaría el hecho de que algunos cannabinoides, el THC y el CBD podrían tener acciones a sobre la producción, acumulación y eliminación de la β-proteína del amiloide y en la respuesta inflamatoria inducida por esa proteína. 

En este sentido, a nivel experimental animal hay varios estudios que muestran la acción de los cannabinoides afectando los mecanismos que producen el daño. Por ejemplo, un estudio reciente ha demostrado que el tratamiento a largo plazo con CBD previene el déficit de reconocimiento en ratones con Alzheimer, aunque los autores dicen que este efecto no se acompañó cambios en las placas de amiloide y del daño oxidativo. Otro estudio demuestra que el CBD interfiere en la producción del amiloide por un complejo mecanismo y promueve la sobrevida de las neuronas modificando el ratio de muerte programada (apoptosis). 

A nivel clínico en un estudio retrospectivo de 2014, los autores estudiaron los registros de 40 pacientes diagnosticados con demencia hospitalizados en el McLean Hospital Geriatric Neuropsychiatry que fueron tratados con dronabinol durante siete días por trastornos de conducta y alimentación. Psiquiatras de geriatría utilizaron escalas para medir la agitación, aspectos clínicos y de funcionamiento, porcentaje de las ingestas en cada comida, sueño y eventos adversos. Los autores refieren una mejoría de todos los parámetros estudiados con 26 eventos adversos que no requirieron interrumpir la medicación. 

Dadas las acciones del THC a nivel cognitivo y su psicoactividad, estimamos que se requieren estudios que puedan demostrar la seguridad y eficacia en esta enfermedad para evitar agregar potenciales efectos adversos a una población que ya tiene reducido su capital cognitivo. No obstante, el CBD por carecer de esas acciones, y compuestos en los que el THC demuestre estar neutralizado en cuanto a sus efectos adversos, son líneas de investigación prometedoras para esta enfermedad.

 

¿Qué hace nuestro cuerpo con el cannabis? : Farmacocinética del Cannabis.

EL THC y el CBD son moléculas muy lipofílicas por lo que atraviesan con facilidad la barrera hemato- encefálica (BHE) permitiendo su entrada en el cerebro y tienen una elevada unión a proteínas plasmáticas y a los tejidos, particularmente a la grasa corporal, lo que prolonga sus efectos y su acumulación en el organismo. También atraviesan la barrera placentaria y se pueden acumular en la leche materna durante el período de lactancia llegando, como en el caso del THC, a concentraciones 8 veces superior que las plasmáticas. Por lo tanto, no se recomienda el uso de THC en el embarazo y la lactancia aunque en algunas condiciones clínicas de riesgo como una epilepsia grave o una toxemia gravídica precoz severa podría usarse CBD (al igual que ocurre con otros medicamentos que pasan a la leche materna y atraviesan la barrera placentaria). 

-En la imagen se muestra como nuestro organismo metaboliza de formas distintas los cannabinoides dependiendo de que vía de administración se usa. En el primer caso se ilustra la vía inhalada la cual lleva los cannabinoides directamente a la circulación general generando su efecto de inmediato y posteriormente el hígado metaboliza los cannabinoides. En la ilustración inferior se muestran los pasos que los cannabinoides siguen al ser ingeridos por vía oral, las enzimas hepáticas convierten los cannabinoides originales en metabolitos que posteriormente son eliminados por las diferentes vías.-

El THC se metaboliza rápidamente en el hígado convirtiéndose a 11-OH-THC, un metabolito que también es psicoactivo, pero también se puede metabolizar en otros órganos como pulmón (vía inhalatoria) e intestino. La eliminación del THC y del CBD es lenta debido a su elevada unión a las grasas, su alta unión a proteínas plasmáticas, la circulación enterohepática y, sobre todo, a la lenta redifusión del THC desde los tejidos al plasma. La vida media del THC es de aproximadamente una semana, pudiendo llegar en casos extremos al mes para su completa eliminación. Ésta en su forma original es mínima ya que la mayor parte aparece en forma de metabolitos que son eliminados principalmente por heces (68%) o en orina (12%), aunque también lo hacen a través del pelo, la saliva y el sudor.

Vías de administración del Cannabis

 

La forma más habitual de consumir cannabis es fumando las flores o la resina , aunque, desde un punto de vista médico, la forma de inhalar cannabis recomendada es utilizando un vaporizador, nunca fumándola. En cuanto a los preparados farmacéuticos disponibles hoy en la farmacopea, las formas son por vía oral (comprimidos o cápsulas conteniendo THC sintético) y por vía mucosa oral (en el caso del Sativex y el Epidiolex). Cada una de estas formas difiere en cuanto a rapidez de acción del fármaco, efectos psicológicos y duración de los mismos. La dosis de THC para obtener efectos leves por vía fumada es de 5 mg y de 10 mg por vía oral. Dosis superiores a los 20 mg por inhalación o 70 mg por vía oral pueden dar lugar a efectos muy intensos. Mientras que para el CBD las dosis por vía inhalada y oral varían entre dosis bajas de 2,5–10 mg, dosis medias 15–25 mg y dosis altas 27,5–40 mg, llegándose a utilizar hasta entre 400 y 600 mg de CBD por vía oral para el tratamiento de los trastornos de ansiedad yde tipo epiléptico  y para también para disminuir los efectos adversos producidos por el THC.

Preparado de cannabis para uso sublingual.

La vía de administración inhalatoria (intrapulmonar) es, tras la intravenosa, la más eficiente. Por esta vía se destruye un 30% del THC, obteniendo una biodisponibilidad (cantidad de THC que llega a los órganos sobre los que produce efecto) entre el 10 y el 35%, perdiéndose alrededor del 50% de THC en el aire o en el espacio muerto respiratorio. Los efectos se inician entre segundos y minutos tras ser inhalado, alcanza el efecto máximo a los 20 minutos y se prolongan entre 2 y 3 horas. La administración por vía oral tiene una absorción lenta y errática, lo cual quiere decir que el efecto no es siempre el mismo aún a igual dosis, pues depende de factores extrafarmacológicos como por ejemplo los alimentos ingeridos. Los efectos se dan entre 30 minutos y 2 horas tras la administración, el efecto máximo se sitúa entre las 2 y 4 horas pudiendo persistir durante 5 ó 6 horas. 

La biodisponibilidad es menor en la vía oral debido al importante metabolismo hepático que sufre el THC, por lo que se necesitan dosis de hasta el triple con relación a la vía inhalada. Gran parte del THC se degrada inicialmente en el hígado antes de llegar a la circulación general, existiendo además un componente de degradación en el estómago. Las vías de administración que no sufren el fenómeno de primer paso hepático, como por ejemplo la sublingual, tiene una elevada biodisponibilidad. También se absorben por la piel y actúan a nivel local con nulos efectos sistémicos (generales), a pesar de que pasen al torrente sanguíneo, pues las concentraciones en sangre son muy bajas. A pesar de estas variaciones en la biodisponibilidad, la vía de administración debe ser evaluada para cada cuadro clínico: a veces se requiere un inicio de acción rápido, otras un efecto más prolongado, otras una acción local.